研究揭示多能干细胞维持基因组稳态新机制

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多能干细胞是个体发育的基础,也是再生医学的重要种子细胞之一。由于发育地位特殊,多能干细胞基因组具高度稳态(如小鼠胚胎干细胞的基因组变异率仅为胚胎成纤维细胞的1/100)。尽管多能干细胞较分化细胞具更强的基因组稳态维持能力,大量扩增培养、持续的DNA复制及特殊的细胞周期往往导致基因组变异,破坏其分化潜能,并产生致瘤风险,成为多能干细胞走向临床应用的首要障碍。研究多能干细胞维持基因组稳态的特殊机制,有助于解决应用中大量扩增培养产生的基因组变异难题,并能为体内胚胎发育失败或缺陷研究提供新思路。

长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)能通过相变,和蛋白因子形成condensates,有效增强蛋白因子浓度,从而显著提高工作效率。研究人员推测,多能干细胞很可能存在一些特异表达的lncRNAs,在其高效调控基因组稳态中起重要作用。为此,该研究对小鼠胚胎干细胞进行不同种类的DNA损伤处理,结合RNA-seq分析,筛选到了10多个表达响应损伤处理的干细胞特异lncRNA。针对其中1个尚未注释、表达变化最为显著且具物种保守性的lncRNA(命名为 Discn ,DNA damage-induced stem cell specific noncoding RNA)进行了深入的功能和机制分析。发现 Discn 对维持多能干细胞基因组稳定性至关重要,并揭示了其作用机制。 Discn 定位于核仁,和核仁蛋白NCL结合,阻止NCL在DNA损伤情况下迁移到核质和RPA形成蛋白复合体,从而增强自由RPA含量。自由存在的RPA是DNA代谢(复制、修复和重组)的关键调控因子。因此, Discn -NCL-RPA轴能高效调控DNA复制和修复。 Discn 也广泛表达于神经干细胞、精原干细胞等成体干细胞中,提示其有重要生理功能。研究人员还构建了 Discn 基因敲除小鼠,发现 Discn 基因敲除可导致新生致死及神经发育异常,这些表型主要是由体内DNA损伤产生的严重炎症反应引起。该研究揭示了多能干细胞中lncRNA介导的基因组稳态调控新机制,研究结果以 A novel lncRNA Discn fine-tunes replication protein A (RPA) availability to promote genomic stability 为题,于近日发表在 Nature Communications 上。

该研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划的资助。

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Discn 通过调节自由RPA含量高效调控基因组稳态

来源:中国科学院昆明动物研究所
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     发布于 2021-10-30 00:04:51  回复
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